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Newsletter N°3, 2014 - Nuovi farmaci per il difetto di base della fibrosi cistica

Newsletter N°3, 2014 - Nuovi farmaci per il difetto di base della fibrosi cisticaNewsletter N°3, 2014 - Nuovi farmaci per il difetto di base della fibrosi cistica

Queste note riportano i contenuti essenziali del Meeting sui Nuovi Farmaci nella Fibrosi Cistica, che si è tenuto a Firenze presso l’Ospedale Pediatrico A. Meyer il 25 Ottobre 2014...

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I sintomi della Fibrosi Cistica e la terapia Stampa

La forma “classica” della fibrosi cistica (FC) è diagnosticata in presenza di sintomi tipici e di un contenuto elevato di cloro nel sudore. Nel caso di una diagnosi precoce, nelle prime 4-6 settimane di vita, grazie allo screening neonatale, i sintomi sono per lo più assenti e la diagnosi è confermata dal contenuto elevato di cloro nel sudore. I

l cloro è un componente del sale, che è infatti cloruro di sodio. Il test diagnostico principale è infatti il test del sudore (vedi), che consiste nello stimolare le ghiandole del sudore della pelle dell’avambraccio, raccogliere il sudore e dosarvi il cloro: si fa diagnosi di fibrosi cistica quando il cloro nel sudore è elevato, perciò maggiore di 60 mEq/L. Nel caso di un risultato normale (cloro inferiore a 30 nel primo semestre di vita, inferiore a 40 mEq/L in tutte le altre età) la malattia si esclude, con l’eccezione delle rare forme “atipiche” (vedi oltre), nelle quali vi è almeno un sintomo tipico della fibrosi cistica. Nel caso di un risultato dubbio (cloro tra 30 e 60 mEq/L nel primo semestre di vita, tra 40 e 60 mEq/L nelle altre età), occorre un approfondimento diagnostico, che consideri anche il test genetico, cioè la ricerca delle mutazioni della fibrosi cistica (vedi): anche in questi casi ci possiamo trovare nella situazione di una forma “atipica”. La forma classica di FC è caratterizzata da un interessamento di diversi organi: infatti il difetto di base è rappresentato dall’ostruzione dei dotti e tubuli ghiandolari di diversi organi da parte di secrezioni dense, viscose, poco scorrevoli.

Di seguito verranno riportati gli organi interessati dalla malattia classica, i sintomi e la terapia:

 

 

a.
Le ghiandole del sudore secernono un sudore, che contiene abbondante sale (cloruro di sodio): ciò è responsabile del sapore salato della pelle. Nelle stagioni molto calde o quando vi è febbre, la sudorazione è più abbondante e perciò vi è un rischio di perdere con essa molto sale.

La perdita abbondante di sale con il sudore è responsabile di disappetenza e perdita di peso nella maggior parte dei casi; quando la perdita di sale è molto importante, vi possono essere sintomi molto gravi, come alterazione dello stato di coscienza e convulsioni.

Una perdita di sale con il sudore può avvenire con più facilità nel lattante e nei primi mesi di vita. Questa è la ragione per cui in queste età il bambino assume un supplemento di sale. Dopo il primo anno di vita occorre salare di più il cibo.

Anche i bambini più grandicelli, gli adolescenti e gli adulti che praticano uno sport possono perdere più sale attraverso la sudorazione durante l’attività fisico-sportiva e perciò devono assumere una integrazione di sale.

 

 

 

b.
Le ghiandole e le cellule bronchiali secernono un muco più denso e viscoso (vedi la figura). Ciò è responsabile di infezioni broncopolmonari.

 

 

 

Didascalia
La figura mostra a sinistra una cellula normale: la proteina CFTR funziona come un canale del cloro ed influenza il canale del sodio. Nella cellula normale il cloro fuoriesce dalla cellula ed il sodio entra nella cellula. Da questi movimenti del cloro e del sodio dipende il movimento dell’acqua, che nella cellula normale lascia le cellule e si dispone intorno alle cilia. Queste ultime  si muovono ritmicamente ed hanno la funzione di spostare il sottile strato di muco, che prodotto dalle cellule e ghiandole bronchiali, si dispone sopra le cilia. Sul muco aderiscono i  batteri ed altri agenti “estranei”, che penetrano nei bronchi con l’aria respirata: il movimento delle cilia trascina il muco verso la bocca e ciò rappresenta un sistema di “difesa”, poiché con il muco sono eliminati i batteri.

La figura mostra a destra una cellula bronchiale nella fibrosi cistica: il canale del cloro è bloccato poiché la proteina CFTR non è sintetizzata o non è funzionante; il canale del sodio, che dipende anche dalla proteina CFTR anomala, sposta molto sodio verso l’interno della cellula. Da ciò consegue che poca acqua esce dalla cellula e quindi è molto scarso il liquido  periciliare. Il battito ciliare è perciò inefficace ed il muco, che è anche più viscoso, si accumula lungo la parete bronchiale. Da ciò deriva una ostruzione dei bronchi ed una minore   eliminazione di batteri: ciò favorisce l’instaurarsi dell’infezione broncopolmonare e la tendenza al ripetersi delle infezioni broncopolmonari.

 

I batteri che più comunemente si trovano nelle vie aeree dei soggetti con fibrosi cistica sono lo Stafilococco aureo e la Pseudomonas aeruginosa, il primo presente nei primi anni di vita, il secondo più frequente con l’aumentare dell’età. Se il loro numero aumenta compaiono i sintomi dell’infezione broncopolmonare, che sono la febbre, la tosse, l’inappetenza e la  perdita di peso. La tosse è in genere catarrale, perché il muco è aumentato e ristagna nei bronchi; i bambini più grandicelli e gli adulti imparano a rimuovere il muco, espettorandolo. Il trattamento, che include gli antibiotici specifici per i batteri isolati nelle vie aeree, riduce i sintomi fino a farli scomparire. Nel bambino più grandicello e nell’adulto può essere presente  costantemente della tosse catarrale, per lo più limitata a qualche colpo il mattino o sotto sforzo.

I batteri tendono con il tempo ad essere persistenti nelle vie aeree. Nel muco bronchiale ci sono anche molti globuli bianchi, che sono le cellule del sangue, deputate alle difese: essi  accorrono nei bronchi per uccidere i batteri. Quando il muco ristagna nei bronchi ed i batteri ed i globuli bianchi sono persistenti, la parete bronchiale si infiamma e diventa più debole: i bronchi si dilatano (bronchiectasie) ed il muco è più difficile da rimuovere. La tendenza al ripetersi delle infezioni broncopolmonari rappresenta sicuramente il problema più rilevante, da  monitorare attentamente e per il quale applicare ogni terapia utile.

 

La terapia della malattia polmonare comprende diversi aspetti:

- L’inalazione di farmaci, che hanno lo scopo di dilatare i bronchi, ridurre l’infiammazione della loro parete, rendere il muco più fluido e scorrevole nei bronchi e di uccidere i batteri (antibiotici). In dipendenza dell’età e dell’entità del problema polmonare, si possono usare farmaci spray o in polvere; vi è inoltre grande esperienza nell’uso di strumenti che servono a fare un aerosol, cioè a distribuire i farmaci in una nebbia a gocce molto fini, in grado di penetrare bene nel polmone. L’inalazione di farmaci deve essere quotidiana.

- La rimozione del muco bronchiale è un altro obiettivo importante della terapia. Ci si avvale di diverse tecniche, che vengono apprese dai genitori o dal soggetto con fibrosi cistica. Il fisioterapista proporrà una od un’altra tecnica in base all’età e alle caratteristiche della malattia polmonare. E’ inoltre importante imparare a fare una tosse efficace e ad espettorare. Anche questa terapia deve essere ben appresa per essere applicata quotidianamente. Occorre combinare le tecniche di rimozione del muco bronchiale con la terapia inalatoria, in modo da sfruttare i vantaggi offerti dalla dilatazione bronchiale, dalla terapia antiinfiammatoria e dalla terapia fluidificante il muco bronchiale.

- L’attività fisico-sportiva contribuisce a mantenere efficiente il sistema muscolo-scheletrico, il cuore, la circolazione ed il sistema respiratorio: quest’ultimo aumenta il suo lavoro e durante uno sforzo aumentano fino a 10- 20 volte i litri di aria che entrano ed escono ogni minuto dai polmoni. Con lo sport si impara a conoscersi meglio, migliora la nostra tolleranza allo sforzo e ci si diverte nel tempo libero; inoltre la frequenza di uno sport facilita le relazioni sociali: per tutte queste ragioni cerchiamo di inserire quanto prima il soggetto nell’attività fisico-sportiva, che deve essere svolta regolarmente a qualsiasi età, secondo le possibilità di ognuno.

- Un altro cardine importante della terapia è la terapia antibiotica: essa serve a combattere le infezioni broncopolmonari ed a limitare il danno che i batteri possono fare, quando tendono ad essere persistenti. Si usano antibiotici da somministrare per bocca o per via inalatoria. Si usano anche antibiotici specifici da somministrare per via endovenosa: questa modalità di terapia può essere condotta, dopo un adeguato addestramento, anche a domicilio, nel caso di una infezione broncopolmonare acuta o in cicli periodici.

- La prevenzione delle infezioni broncopolmonari, che possono essere virali, oltre che batteriche, e che possono comparire nel corso delle comuni malattie infettive esantematiche, prevede i seguenti aspetti: fare le vaccinazioni disponibili, evitare il contatto diretto con le persone che hanno in corso una infezione, evitare i luoghi molto affollati, arieggiare spesso i locali dove si soggiorna, lavare le mani con sapone dopo aver tossito o starnutito, tossire e starnutire coprendosi bocca e naso con un fazzoletto, da eliminare dopo l’uso,
mantenere le fosse nasali ben pervie, evitando in esse il ristagno di muco. Durante l’accesso al Centro occorre evitare i contatti diretti tra soggetti affetti dalla malattia: oltre alle precauzioni sopra descritte, un soggetto con fibrosi cistica dovrà portare una mascherina sul viso se incontra o vi è possibilità di incontrare un altro soggetto con la stessa malattia.

- Qualora la malattia polmonare si aggravasse in modo irreversibile con un danno diffuso, che porta ad una insufficienza del polmone ad ossigenare il sangue, e le terapie a disposizione fossero poco incisive si considera l’opportunità di un trapianto di entrambi i polmoni. Vi è una esperienza ormai decennale di questo intervento chirurgico e della terapia che si applica successivamente (terapia contro il rigetto – prevenzione delle infezioni) ed i risultati stanno migliorando nel tempo.

 

c.
L’infiammazione e l’infezione possono interessare anche le cavità nasali ed i seni paranasali, che sono delle cavità ben vascolarizzate ed areate in cui passa il flusso aereo quando la respirazione è nasale: questa è finalizzata a riscaldare ed umidificare l’aria. Il naso fa anche da “filtro” ai batteri, virus ed agenti estranei, inalati con l’aria: ciò avviene grazie alle cilia che sono ben presenti anche in questa parte del sistema respiratorio. Anche in questa parte delle vie aeree la proteina CFTR è malfunzionante e vi è un muco denso con facilità alle infezioni e all’infiammazione. I problemi sono essenzialmente due: la sinusite, che provoca la cefalea frontale o il dolore localizzato in corrispondenza delle sopracciglia o sotto le cavità orbitarie e l’ingombro catarrale che spesso si sente scorrere indietro verso la gola; la poliposi nasale, caratterizzata dall’ostruzione delle fosse nasali da parte di rigonfiamenti della mucosa nasale. La sinusite trae beneficio dai trattamenti antibiotici e dal trattamento inalatorio con farmaci che fluidificano il muco (mucolitici) ed antinfiammatori; i polipi nasali sono trattati con instillazioni o spray nasali di farmaci antinfiammatori e quando diventano completamente ostruenti è indispensabile la loro bonifica chirurgica per ripristinare la respirazione nasale. La poliposi nasale tende a recidivare ed alcuni soggetti hanno necessità di ripetere l’intervento chirurgico.

 

 

 

d.
Il pancreas è l’organo che produce gli enzimi per la digestione del cibo. E’ costituito di acini, che producono gli enzimi ed il bicarbonato, e di una serie di dotti che servono a trasportare gli enzimi della digestione nell’intestino. Il pancreas presenta una riduzione importante della sua funzione, da cui deriva una maldigestione del cibo, in circa l’85% dei soggetti con fibrosi  cistica. La malattia si chiama infatti “fibrosi cistica del pancreas” per indicare che nella maggior parte dei soggetti il pancreas è fibroso, perciò rigido e ridotto di volume da cicatrici, con piccole cisti, che corrispondono alla dilatazione degli acini: queste alterazioni sono presenti già alla nascita. I sintomi della maldigestione sono: addome prominente, perché l’intestino è dilatato da gas; feci maldigerite ed unte, più molli o semiliquide, evacuate più spesso del normale; arresto o rallentamento della crescita in peso e statura.

La terapia della maldigestione prevede la somministrazione ad ogni pasto di enzimi per la digestione, un supplemento quotidiano delle vitamine che vengono assorbite con i grassi (vitamina A, D, E, K), una alimentazione molto regolare ed organizzata in pasti equilibrati, che garantisca un 30-50% in più delle calorie necessarie per i coetanei sani. L’obiettivo da realizzare è che la crescita corporea sia armonica e regolare e che l’adulto mantenga un peso e soprattutto una massa muscolare adeguata.

Un 15% dei soggetti con fibrosi cistica ha una funzione digestiva del pancreas conservata: in questi casi è utile monitorare periodicamente la digestione del cibo, poiché in alcuni soggetti questa può ridursi nel tempo fino a dare i sintomi della maldigestione. Alcuni soggetti che hanno una funzione digestiva normale possono avere episodi di pancreatite, che  tendono a ripetersi spesso senza cause apparenti: il dolore addominale molto intenso, “a barra”, al centro dell’addome è il sintomo più tipico degli episodi di pancreatite. Questi episodi vanno ben monitorizzati, durante l’esecuzione di una terapia specifica.

In età adulta i fenomeni di fibrosi e di sostituzione adiposa del pancreas possono ridurre la produzione di insulina da parte delle insule pancreatiche: lo zucchero (glicemia) è elevato nel sangue e viene eliminato nelle urine, invece di essere utilizzato come combustibile dalle cellule. Ne derivano sete e abbondanti urine, che sono sintomi del diabete: in questo caso è  opportuna una terapia con insulina. Ciò avviene in circa la metà degli adulti.

 

e.
Il fegato produce un succo biliare più denso, che può ostruire i dotti biliari. Solo in un 2-4% dei soggetti con fibrosi cistica l’ostruzione dei dotti biliari può dare un quadro di fegato “duro” e nodulare (cirrosi biliare), che può disturbare anche la circolazione del sangue e ridurre le diverse funzioni del fegato. In circa la metà dei casi si può osservare negli esami del  sangue un aumento degli enzimi epatici (transaminasi), a cui corrisponde un fegato lievemente più grosso e grasso (steatosi): in questi casi non ci sono ripercussioni sulla funzione del
fegato e la situazione si tiene sotto controllo con gli esami del sangue e l’ecografia addominale. In questi casi è necessario assumere per bocca un sale biliare, che ha lo scopo di normalizzare le concentrazioni dei diversi sali biliari.

In circa il 20-30% dei soggetti con fibrosi cistica la bile più densa si concentra nella cistifellea e può dare origine a calcoli: anche in questo caso si utilizzano come terapia i sali biliari e la situazione si controlla con l’ecografia addominale.

 

 

 

 

f.
Le cellule intestinali producono un muco viscoso. Se è presente anche maldigestione, con feci maldigerite e gas intestinale, il transito può essere ridotto ed il materiale fecale ristagna  nelle ultime anse dell’intestino più piccolo, ostruendo il lume. Ciò può avvenire nel corso delle ultime settimane della gravidanza e dare origine ad una occlusione intestinale in epoca  neonatale (ileo da meconio): ciò si verifica in circa il 10-15% dei soggetti con fibrosi cistica. Più spesso è indispensabile l’intervento chirurgico per sbloccare l’intestino ed evitare la sofferenza della parete dell’intestino.

Questi fenomeni di ristagno fecale con dolori addominali possono ripetersi anche in età adolescenziale ed adulta. Per prevenirli occorre correggere quanto più possibile la maldigestione  e mantenere un buon transito intestinale, assumendo con l’alimentazione le fibre della frutta e della verdura ed almeno 2 litri di liquidi al giorno. In presenza di sintomi, come un alvo stitico e dolori addominali, occorre applicare dei clisteri evacuativi ed un lavaggio intestinale con soluzioni opportune.

 

g.
In quasi tutti i maschi (circa il 97%) vi è una infertilità per l’atresia dei piccoli tubuli (vasi deferenti), che dal testicolo portano gli spermatozoi all’esterno. Atresia significa che i vasi deferenti sono più piccoli e senza lume. Ciò è responsabile dell’assenza di spermatozoi nel liquido seminale, che si può facilmente identificare in età adulta, anche se è presente dalla  nascita.

Il testicolo produce normalmente gli ormoni maschili e perciò la sfera sessuale e la libido sono normali. Ci sono tecniche di fecondazione assistita per poter aver figli anche in presenza di infertilità maschile: occorre prelevare gli spermatozoi direttamente dal testicolo e fecondare “in vitro” un ovulo materno, da reimpiantare in utero.

Non sembra invece esservi una infertilità femminile, legata alla malattia: oggi circa il 10% delle donne in età fertile ha una gravidanza che decorre normalmente, se lo stato di salute è buono ed il decorso della gravidanza è monitorato con particolare attenzione.

 

 

La terapia della fibrosi cistica è perciò una terapia che è indirizzata ai sintomi. Non abbiamo ancora a disposizione farmaci specifici che hanno lo scopo di correggere la proteina o il gene CFTR. La terapia che abbiamo oggi a disposizione ha consentito dei progressi evidenti: la sopravvivenza mediana è attualmente nella quarta decade di vita ed anche la qualità di vita è migliorata.

La metà dei nostri pazienti ha una età superiore ai 18 anni ed un terzo ha una età superiore ai 30 anni. Crediamo che sia le attese di vita che la qualità di vita possono migliorare ulteriormente nei prossimi anni ed è anche ragionevole la speranza che nei prossimi anni si possano identificare ed utilizzare farmaci più incisivi sulla malattia (vedi).

 

 

 

 

 

Le forme cosiddette “atipiche”, definite anche come “patologia correlata al gene CFTR”, hanno un profilo dei sintomi diverso da quello della forma classica, sopra descritto. Infatti alla diagnosi è presente solo uno dei sintomi sopradescritti: questo può essere l’infertilità maschile da azoospermia ostruttiva o la poliposi nasale o le pancreatici ricorrenti; altri sintomi  possono mancare o essere molto sfumati e poco rilevanti, come quelli broncopolmonari. Per questa ragione si arriva alla diagnosi tardivamente, in età adulta, mentre la diagnosi della forma classica si effettua in età pediatrica e per lo più entro i primi 2-3 anni di vita.

La prognosi di queste forme atipiche è buona, perché l’interessamento polmonare è assente o è lieve. Da quando lo screening neonatale utilizza il test genetico, queste forme possono essere identificate anche in rapporto a questa procedura di diagnosi precoce. Le nostre informazioni su queste forme sono attualmente ancora piuttosto scarse e per tale ragione proponiamo comunque dei controlli di salute periodici per valutare l’andamento nel tempo. La diagnosi di queste forme è comunque importante perché consente di proporre il test genetico nei familiari, per identificare eventuali portatori sani.

 

 

Testo a cura di:
Centro Regionale Toscano di Riferimento per la Fibrosi Cistica
Azienda Ospedaliero-Universitaria A. Meyer, Firenze

Ultima revisione:
Gennaio 2010

 

 

 

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