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Punto sui nuovi farmaci per la fibrosi cistica 2014

Punto sui nuovi farmaci per la fibrosi cistica 2014A.O.U. A. Meyer Aula Magna (1° piano) 25 Ottobre 2014 - Il Meeting è aperto alla partecipazione delle persone assistite dal Centro ed ai loro familiari. Per i noti criteri di prevenzione delle infezioni, tutti coloro che sono portatori di Burkholderia cepacia o sono stati sottoposti a trapianto o avessero sintomi compatibili con una malattia acuta virale, come influenza o raffreddore, sono invitati a non partecipare.

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La base genetica della Fibrosi Cistica Stampa

La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica. Ciò significa che riguarda il patrimonio genetico di cui è costituita ogni cellula del nostro organismo. I milioni di cellule che compongono il nostro corpo sono tutte costituite da un nucleo, che contiene i cromosomi, che a loro volta sono costituiti da DNA, una lunga molecola ad elica che contiene le informazioni, che

regolano il funzionamento delle cellule e degli organi, le caratteristiche esteriori del nostro corpo. Un pezzettino del DNA deputato ad una precisa informazione e funzione è detto “gene”. Il nostro DNA contiene ad esempio un gene che determina il colore degli occhi, un’altro che determina il colore dei capelli o la nostra statura o la nostra abilità nei calcoli matematici o la facilità a suonare strumenti musicali, un’altro gene che determina la sintesi di una proteina, come la ferritina o l’albumina, etc. Ciascun gene è composto di due parti o “alleli”, in sostanza due informazioni, una di derivazione paterna ed una di derivazione materna.

 

Il nostro DNA infatti è il prodotto della casuale combinazione delle informazioni materne e paterne per tutti i geni: su questa base una serie di caratteristiche corporee, di attitudini, di funzioni cellulari e di organo si trasmettono nelle diverse generazioni. Ciò avviene nel seguente modo: le cellule deputate alla riproduzione, lo spermatozoo paterno e l’ovulo materno, hanno un DNA “dimezzato”, poiché casualmente una sola delle due informazioni di ogni gene va a costituire il DNA.

Nella fecondazione lo spermatozoo e l’ovulo si fondono e si ricostituisce un DNA, costituito da due informazioni (alleli) per ogni gene, una di derivazione dallo spermatozoo paterno ed una di derivazione dall’ovulo materno.

I geni possono essere alterati ed in questo caso si ha una malattia genetica. Il gene della fibrosi cistica si trova nel cromosoma numero 7: esso è denominato “gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica” (CFTR o “Cystic Fibrosis transmembrane conductance regulator”), poiché regola la produzione di una proteina (proteina CFTR), che funziona come un canale del cloro nella membrana cellulare. Se il gene è modificato nella sua struttura, come avviene nelle diverse “mutazioni”, ne deriva una proteina CFTR e perciò un canale del cloro assente o non funzionante (vedi la figura sottostante). Si ha la malattia, quando entrambi gli alleli del gene CFTR sono alterati da una mutazione. Se invece un solo allele è alterato da una mutazione, si ha la situazione del portatore sano: vi è sintesi di sufficiente quantità di proteina-canale CFTR ed il soggetto è completamente sano ma può trasmettere l’allele mutato ai propri figli.

 

Didascalia
La figura schematizza una cellula della parete bronchiale, riconoscibile per la presenza delle cilia, che si trovano sulla membrana cellulare che è rivolta verso il lume bronchiale. All’interno della cellula c’è il nucleo che contiene il DNA, che è il costituente dei cromosomi: questi contengono migliaia di diversi geni.
All’interno della cellula ci sono altre strutture, deputate alle diverse funzioni cellulari.
L’anomalia nella fibrosi cistica riguarda un pezzetto del cromosoma 7, un gene chiamato “CFTR”,il quale può essere alterato: la proteina CFTR, che è il prodotto del gene, funziona come un canale delcloro.
Se il gene è interessato da due mutazioni la proteina CFTR non è prodotta o non è funzionante ed il cloro non fuoriesce dalla cellula.

 

 

La FC è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica “recessiva”: il termine significa che si ha la malattia solo se entrambi i genitori sono portatori sani, cioè se entrambi hanno un allele mutato nel gene CFTR. Un portatore sano non ha sintomi ed è perciò perfettamente sano, ma può trasmettere l’allele mutato ai propri figli.
Una persona ogni 25 (4%) è portatrice sana del gene CFTR in Italia ed in Europa: in Italia si contano perciò circa 2.5 milioni di portatori sani. La figura illustra le possibilità di combinazione degli alleli mutati per ogni nascita, nel caso di due genitori portatori sani:

 

L’allele mutato, cioè interessato da una mutazione, è quello indicato in rosso. Le possibilità di combinazione degli alleli del gene CFTR sono 4. Una possibilità su 4 (25%) è quella che si combinino gli alleli mutati e che il soggetto sia perciò affetto dalla malattia (nella figura sulla destra). Due possibilità su 4 (50%) sono rappresentate dalla presenza di un solo gene mutato e perciò dalla condizione di portatore sano (nella figura al centro). Una possibilità su 4 (25%) è quella che vengano trasmessi solo gli alleli normali ed il soggetto è perciò sano e non portatore (nella figura sulla sinistra). Ogni volta che una coppia di portatori sani avvia una gravidanza, le probabilità di trasmissione degli alleli mutati sono quella indicate, cioè si ha il 25% di probabilità che il figlio sia affetto dalla malattia.

Nel caso invece uno solo della coppia sia portatore sano, non si verifica la possibilità di malattia ma nel 50% dei casi vi è la possibilità che il figlio sia portatore sano.

Oggi conosciamo e sappiamo identificare quasi 1500 mutazioni del gene CFTR: il gene CFTR può essere quindi alterato in circa 1500 diversi modi.
Molte di queste mutazioni sono molto rare; le più comuni, circa 30, rappresentano il 70-75% delle mutazioni in Italia ed in Toscana. Il test genetico, che consiste in un prelievo di sangue, consente di identificare nel soggetto affetto e nei suoi genitori le mutazioni trasmesse e questa ricerca può essere allargata ai parenti dei genitori, in modo da identificare coloro che sono portatori sani e che hanno perciò il rischio di trasmettere la malattia.

Nonostante oggi conosciamo molte mutazioni della malattia, anche eseguendo i test genetici più accurati e approfonditi, ne rimane circa un 5% che non si riesce ad identificare. Questa è la ragione per la quale non si può applicare un test di identificazione del portatore nella popolazione sana: rimane infatti una piccola probabilità che il soggetto indagato abbia la mutazione a noi non ancora nota.

L’esecuzione dei test genetici approfonditi consente comunque di dire che, se il soggetto è negativo, la probabilità di essere portatore sano è molto bassa: ciò aiuta nelle scelte procreative, nel caso ad esempio che vi sia una coppia, di cui uno è un portatore sano e l’altro risultasse negativo alla ricerca di mutazioni del gene CFTR.

La consulenza genetica ha lo scopo di precisare e discutere queste probabilità, che possono riguardare i parenti di un affetto o una coppia, in cui uno è affetto o portatore ed il partner è sano non portatore. Per avere la possibilità di comprendere al meglio il significato del test genetico, questo deve essere sempre concluso con una consulenza da parte di specialisti in genetica.

Salvo rari casi, la conoscenza delle mutazioni in un affetto non serve alla diagnosi di malattia, che invece si basa sulla presenza di sintomi compatibili e sul risultato del test del sudore (vedi). La conoscenza delle mutazioni in un affetto serve però a identificare i portatori sani tra i parenti e serve per la diagnosi prenatale, nel caso che la coppia di genitori dell’affetto voglia intraprendere una successiva gravidanza. Il prelievo di villi placentari ad una età di circa dieci-dodici settimane di gravidanza consente di identificare la presenza o meno delle mutazioni familiari nel feto e questa informazione aiuta la coppia nelle scelte procreative.

Una diagnosi preconcezionale e perciò su embrioni ai primi stadi di sviluppo (8-10 cellule) non è possibile oggi in Italia, nemmeno nel caso di coppie infertili: la legge 40 regolamenta infatti questi casi.

Le mutazioni del gene CFTR possono essere classificate in 5 classi. La figura sottostante indica come le diverse mutazioni influenzano la presenza o la funzione della proteina CFTR:


Didascalia

Le mutazioni del gene CFTR possono essere classificate in 5 classi, sulla base di come incidono sulla sintesi e/o la funzione della proteina CFTR, che è il prodotto del gene. Come si vede sulla sinistra, nel soggetto normale, la proteina CFTR viene sintetizzata vicino al nucleo (reticolo endoplasmatico), a partire da uno “stampo”, che è il gene CFTR, contenuto nel DNA cellulare. Dopo la sintesi la proteina CFTR viene assemblata nelle sue parti ed infine si va a localizzare sulla membrana cellulare dove funziona come un canale del cloro, cioè un “poro” che lascia passare le molecole di cloro solo in una direzione, dall’interno all’esterno della cellula.

Le mutazioni della I classe si caratterizzano per l’assenza di sintesi della proteina CFTR: sulla superficie cellulare non ci saranno perciò canali del cloro, dipendenti dal gene CFTR.

Nel caso delle mutazioni di II classe, la proteina CFTR è sintetizzata ma non viene assemblata: viene perciò eliminata ed anche in questo caso non ci saranno canali del cloro sulla superficie cellulare.

Le mutazioni di classe III si caratterizzano invece per una sintesi di proteina CFTR, che arriva alla superficie cellulare ma non è funzionante, poiché mancano dei fattori che regolano l’apertura e la chiusura del “poro” per il passaggio del cloro. Nel caso delle mutazioni di classe IV, la proteina CFTR presenta un funzionamento alterato ed anche in questo caso poco cloro passa dall’interno all’esterno della cellula. Vi può essere infine una ridotta sintesi di proteina CFTR funzionante (classe V) ed anche in questo caso poco cloro passa dall’interno all’esterno della cellula.

 

Queste distinzioni sono importanti per poter identificare farmaci specifici, che devono agire sui diversi meccanismi responsabili della alterazione della proteina CFTR: vedremo nella sezione della ricerca quali sono questi possibili farmaci, oggi oggetto di studio.

Il conoscere le mutazioni per il singolo malato è poco utile: sulla base della presenza di mutazioni della classe I e II si può prevedere la presenza di insufficienza del pancreas ma non si può prevedere la gravità della malattia, in particolare quella polmonare. La funzione del pancreas deve peraltro essere valutata con test specifici alla diagnosi e deve essere monitorata nel tempo, perché il pancreas, anche se sufficiente per la digestione del cibo alla diagnosi e nei primi anni di vita, potrebbe ridurre la sua funzione con gli anni e perciò può essere necessario sostituire la sua funzione con la somministrazione di capsule contenenti enzimi pancreatici.

Come è stato già detto la conoscenza delle mutazioni non consente nel singolo paziente di prevedere la prognosi, cioè la gravità della malattia, specie quella polmonare: infatti soggetti con le stesse mutazioni, sia di famiglie diverse, che fratelli o gemelli, possono avere un andamento della malattia polmonare completamente diverso.

Questa diversità di espressione della malattia può dipendere da due fattori: differenze nell’ambiente in cui si vive (esposizione a fumo, inquinanti, condizioni socioeconomiche, etc.) o altri fattori genetici (geni “modificatori”), che possono interferire con il gene CFTR e causare una malattia di diversa gravità.

Tutto ciò dà ragione della grande variabilità delle manifestazioni della malattia nei singoli individui affetti.

 

 

 

Testo a cura di:
Centro Regionale Toscano di Riferimento per la Fibrosi Cistica
Azienda Ospedaliero-Universitaria A. Meyer, Firenze

Ultima revisione:
Gennaio 2010

 

 

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